Chaque année en Suisse, environ 1300 personnes développent un carcinome urothélial invasif et environ 600 en décèdent. Le carcinome urothélial métastatique (80% émanant de la vessie et 20% de l’appareil urogénital supérieur) représente un défi thérapeutique majeur en oncologie.
Un doublement de la survie globale a pu être documenté.
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Évolution du paysage thérapeutique

Depuis les années 1990, le traitement consistait en une chimiothérapie à base de platine. Ce traitement permettait certes d’obtenir de bons taux de réponse allant jusqu’à 50%, mais les succès étaient de courte durée. La survie globale (SG) moyenne n’était que de 10–14 mois [1, 2]. Ce n’est qu’avec l’immunothérapie que le pronostic a pu être amélioré, l’immunothérapie d’entretien s’étant imposée comme standard depuis 2020. En cas de maladie stable après une chimiothérapie primaire, un passage à l’inhibiteur de point de contrôle PD-L1 avélumab est effectué, ce qui permet d’allonger la SG de 7 mois [3]. Une percée majeure a été réalisée au niveau de la ligne de traitement ultérieure grâce au conjugué anticorps-médicament («antibody-drug conjugate» [ADC]) enfortumab vedotin (EV).

Chaque année en Suisse, environ 1300 personnes développent un carcinome urothélial invasif et environ 600 en décèdent.

L’EV se compose comme suit: l’enfortumab est un anticorps monoclonal dirigé contre l’antigène de surface nectine-4, qui est majoritairement exprimé sur les cellules cancéreuses urothéliales. Cet anticorps est associé à un agent chimiothérapeutique (vedotin), qui est libéré à l’intérieur des cellules cancéreuses. Les ADC peuvent donc être considérés comme des chimiothérapies ciblées. L’EV est administré par voie intraveineuse. Les patientes et patients préalablement traités répondent bien à la monosubstance. Le traitement par EV apporte un net avantage en termes de SG par rapport à la chimiothérapie traditionnelle. L’EV est utilisé de manière standard en Suisse depuis 2021 [4].

Nouveautés dans le traitement de première ligne

Une avancée décisive dans le traitement des personnes atteintes d’un carcinome urothélial métastatique jusque-là non traité a été présentée en octobre 2023 lors du congrès annuel de l’ESMO (European Society for Medical Oncology). L’étude EV-302 a évalué un traitement combiné par EV et l’agent immuno-oncologique pembrolizumab (EV-Pembro). Ce traitement a été comparé au traitement jusqu’ici standard consistant en une chimiothérapie combinée à base de platine et de gemcitabine.
Les résultats étaient exceptionnellement bons et statistiquement significatifs. Sous EV-Pembro, un doublement de la SG (32 mois contre 16 mois) a pu être documenté. De plus, cette forme de traitement présentait un meilleur taux de réponse que le traitement par platine/gemcitabine (68% contre 44%) [5]. En outre, moins d’effets indésirables ont été observés par rapport à la chimiothérapie classique. Sur la base de ces résultats, le traitement par EV-Pembro s’est imposé comme la forme thérapeutique privilégiée chez la plupart des malades. Il faut toutefois tenir compte du profil d’effets indésirables particulier de l’EV. Des neuropathies périphériques, une toxicité cutanée ainsi que des effets indésirables oculaires peuvent survenir. Le traitement nécessite donc un suivi spécialisé étroit et proactif. Un registre prospectif suisse sera créé encore cette année pour collecter des données en dehors de l’étude.
Lors du même congrès, les résultats positifs de Checkmate 901 (une autre étude sur le traitement de première ligne) ont été présentés. La chimiothérapie par cisplatine/gemcitabine a été comparée à la même chimiothérapie associée à l’agent immuno-oncologique nivolumab. La comparaison a montré que la chimio-immunothérapie a entraîné une amélioration significative de la SG de 2,8 mois et que le taux de réponse s’est également amélioré [6]. Sans surprise, l’association a présenté un taux légèrement plus élevé de toxicités sévères.
Les deux études sont présentées de manière comparative dans la figure 1.
Figure 1 : Les résultats de l'étude sur l'EV-302 et le Checkmate 901.

Nouveautés dans les lignes de traitement ultérieures

Les changements rapides et profonds dans le domaine du traitement de première ligne ont une grande influence sur le traitement ultérieur, en particulier lorsque la maladie continue de progresser. Une étape importante a pu être franchie grâce à un traitement personnalisé: en présence d’altérations moléculaires dans le gène FGFR, le traitement par erdafitinib, un inhibiteur de tyrosine kinase du FGFR, a montré des résultats prometteurs [7, 8]. De telles altérations du FGFR se produisent dans environ 15–20% de tous les carcinomes urothéliaux (plus souvent dans l’appareil urogénital supérieur). Chez les patientes et patients préalablement traités par au moins une immunothérapie, une amélioration significative de la SG a été obtenue par rapport à la chimiothérapie [7]. L’erdafitinib s’administre quotidiennement par voie orale. Les principaux effets indésirables sont une toxicité de la peau et des ongles, une hyperphosphatémie, une diarrhée, une stomatite ainsi que des troubles oculaires. Dans tous les cas, les altérations du FGFR doivent être déterminées précocement chez tous les patients et patientes pour lesquels des traitements supplémentaires sont envisageables. Un autre nouveau traitement en cours d’évaluation est l’ADC sacituzumab govitecan, dirigé contre l’antigène de surface Trop-2. Les premiers résultats sont prometteurs [9], mais les résultats des études randomisées sont encore attendus.

Recommandations thérapeutiques futures

Sur la base des résultats évoqués, les lignes directrices pour le traitement du carcinome urothélial métastatique doivent être adaptées. Les recommandations de l’EAU sont présentées dans la figure 2. Le déplacement de l’immunothérapie en première ligne de traitement ainsi que le traitement par EV soulèvent encore de nombreuses questions concernant les futures formes de traitement. Ces questions ne pourront trouver de réponse que dans les années à venir. En conclusion, l’année 2023 a apporté des résultats très réjouissants, qui ont nettement amélioré le pronostic des personnes atteintes de carcinome urothélial métastatique.
Figure 2: Recommandations actualisées pour le traitement du carcinome urothélial métastatique (modifiées d’après les lignes directrices 2024 de l’EAU)
Prof. Dr méd. Richard Cathomas Est Médecin-chef du service d’hémato-oncologie à l’Hôpital cantonal des Grisons (Coire).
richard.cathomas[at]ksgr.ch
1 von der Maase, H., et al. Long-term survival results of a randomized trial comparing gemcitabine plus cisplatin, with methotrexate, vinblastine, doxorubicin, plus cisplatin in patients with bladder cancer. J Clin Oncol, 2005. 23: 4602.
2 De Santis, M., et al. Randomized phase II/III trial assessing gemcitabine/ carboplatin and methotrexate/carboplatin/vinblastine in patients with advanced urothelial cancer "unfit" for cisplatin-based chemotherapy: phase II--results of EORTC study 30986. J Clin Oncol, 2009. 27: 5634.
3 Powles, T., et al. Avelumab Maintenance Therapy for Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma. N Engl J Med, 2020. 383: 1218.
4 Powles, T., et al. Enfortumab Vedotin in Previously Treated Advanced Urothelial Carcinoma. N Engl J Med, 2021. 384: 1125.
5 Powles T, e.a., EV-302/KEYNOTE-A39: Open-lab, randomized phase III study of enfortumab vedotin in combination with pembrolizumab vs chemotherapy in previously untreated locally advanced or metastatic urothelial carcinoma, in ESMO 2023. 2023.
6 van der Heijden, M.S., et al. Nivolumab plus Gemcitabine-Cisplatin in Advanced Urothelial Carcinoma. N Engl J Med, 2023. 389: 1778.
7 Loriot, Y., et al. Erdafitinib or Chemotherapy in Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma. N Engl J Med, 2023. 389: 1961.
8 Siefker-Radtke, A.O., et al. Erdafitinib versus pembrolizumab in pretreated patients with advanced or metastatic urothelial cancer with select FGFR alterations: cohort 2 of the randomized phase III THOR trial. Ann Oncol, 2023 Oct 11:S0923-7534(23)04021-8.
Tagawa, S.T., et al. TROPHY-U-01: A Phase II Open-Label Study of Sacituzumab Govitecan in Patients With Metastatic Urothelial Carcinoma Progressing After Platinum-Based Chemotherapy and Checkpoint Inhibitors. J Clin Oncol, 2021. 39: 2474.