La chimiothérapie est l’un des principaux piliers du traitement des cancers. Les substances utilisées dans ce contexte empêchent la multiplication des cellules cancéreuses ou les détruisent. Cependant, ces cytostatiques attaquent non seulement les cellules cancéreuses, mais aussi les cellules saines. Depuis des décennies déjà, les chercheuses et chercheurs tentent d’améliorer la précision des traitements afin que le principe actif chimiothérapeutique détruise, autant que possible, uniquement les cellules cancéreuses.
L’idée de médicaments capables de cibler les cellules malades et d’y libérer leurs principes actifs a déjà germé au début du XXe siècle dans l’esprit du Prix Nobel allemand Paul Ehrlich [1]. Ce dernier qualifiait ces molécules de «balles magiques», car elles ne touchent qu’une cible bien précise. Toutefois, ce n’est que bien plus tard, avec une meilleure compréhension du système immunitaire et la découverte du fait que les cellules tumorales ont souvent des antigènes différents de ceux des cellules saines, que la vision de Paul Ehrlich dans la lutte contre le cancer a commencé à se concrétiser. De nombreux anticorps capables de reconnaître très spécifiquement les antigènes présents sur les cellules tumorales et, pour certains, d’inhiber, voire de stopper leur croissance, ont été développés. L’inconvénient: bien souvent, ces immunothérapies n’ont pas l’effet cytocide d’une chimiothérapie.

L’anticorps achemine le médicament vers la cellule

Depuis quelques années, on assiste à l’essor d’un concept alliant la sélectivité élevée des anticorps à l’efficacité des agents chimiothérapeutiques [2]. «Actuellement, des conjugués anticorps-médicament sont développés à grande échelle», explique le Prof. Dr méd. Stefan Aebi, médecin-chef en oncologie médicale à l’Hôpital cantonal de Lucerne. Les conjugués anticorps-médicament (CAM) sont composés d’un agent toxique lié chimiquement à un anticorps. L’anticorps achemine ce principe actif au bon endroit en se fixant à un antigène spécifique de la cellule cancéreuse. La cellule cancéreuse absorbe le conjugué, à la suite de quoi le principe actif est libéré et déploie ses effets.
En janvier, par exemple, deux entreprises pharmaceutiques, BioNTech et DualityBio, ont annoncé le lancement d’une étude de phase 3 sur un CAM pour le traitement du cancer du sein métastatique [3]. Le traitement candidat, appelé BNT323/DB-1303, aurait démontré une activité antitumorale encourageante dans les études préliminaires chez les patientes et patients atteints de tumeurs avancées exprimant le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2) soit à un niveau élevé (HER2-positif), soit à un niveau faible (HER2-low), selon les deux entreprises. HER2 est une protéine située à la surface des cellules tumorales qui, lorsqu’elle est activée, favorise la croissance cellulaire. Selon le plan de l’étude, l’essai devrait inclure 532 patientes et patients et se poursuivre jusqu’en 2028 [4].

L’anticorps se fixe à un antigène spécifique de la cellule cancéreuse. La cellule cancéreuse absorbe le conjugué, à la suite de quoi le principe actif est libéré et déploie ses effets.

Principe actif analogue déjà établi

Stefan Aebi réagit avec réserve à l’annonce des deux entreprises. Selon lui, l’étude reproduit une étude déjà publiée qui avait testé avec succès un CAM appelé trastuzumab-déruxtécan [5]: «Le trastuzumab-déruxtécan est déjà établi dans la pratique clinique.» L’étude en cours compare cependant le BNT323/DB-1303, dont la structure est fondamentalement analogue, non pas avec le trastuzumab-déruxtécan, mais avec une chimiothérapie conventionnelle, quelque peu dépassée. «L’avenir nous dira s’il en résultera un progrès», déclare le Prof. Aebi.
Outre le trastuzumab-déruxtécan, plusieurs autres CAM sont déjà utilisés en routine dans le traitement de différentes tumeurs malignes, y compris les lymphomes, indique le Prof. Aebi. «Ils se sont révélés très efficaces et ce, selon le CAM et la maladie tumorale, comme traitement pouvant contribuer à la guérison et comme traitement utilisé dans un but palliatif.»
En particulier les cellules du cancer du sein qui surexpriment les récepteurs HER2 (HER2-positif) réagissent très bien à ces traitements, ajoute le Prof. Dr méd. Thomas Ruhstaller, directeur du Tumor- und BrustZentrum Ostschweiz. «Dans ce contexte, nous constatons des rémissions de plusieurs années, même en cas de maladie métastatique. Mais pour d’autres types de cancer du sein, ces CAM donnent de moins bons résultats.» Selon le Prof. Ruhstaller, l’un des défis est que les CAM nécessitent toujours un antigène sur la cellule cancéreuse, auquel l’anticorps peut se fixer. «Or, la détection de tels antigènes se révèle souvent difficile et leur valeur prédictive pour une tumeur n’est pas toujours très élevée.»

Nouveaux progrès en vue

Néanmoins, les deux experts attendent beaucoup des CAM à l’avenir. «D’autres CAM seront certainement autorisés dans les un ou deux ans à venir», affirme Stefan Aebi. Le potentiel n’est pas encore épuisé. «Des progrès sont attendus tant dans la découverte d’antigènes appropriés que dans le développement d’anticorps et de principes actifs, ainsi que dans la liaison entre les composants.»
Avec les nouveaux CAM, le principe actif chimiothérapeutique n’est par exemple pas fixé de manière irréversible à l’anticorps, la liaison se dissout dans la cellule, explique Thomas Ruhstaller. «Ainsi, le principe actif peut pénétrer dans les cellules voisines.» C’est un avantage dans les tumeurs pour lesquelles chaque cellule ne porte pas à sa surface l’antigène auquel le CAM se fixe. «L’effet est ainsi plus durable», ajoute le Prof. Ruhstaller.
Toutefois, selon les deux experts, les CAM ne sont pas des remèdes miracles, comme l’espérait peut-être Paul Ehrlich. Il existe de nombreuses autres approches dans la lutte contre le cancer, explique Stefan Aebi. De plus, poursuit Thomas Ruhstaller, des traitements spécifiques ayant des indications limitées sont aujourd’hui souvent combinés avec des traitements traditionnels, utilisés dans différentes lignes de traitement ou administrés de façon séquentielle. «Les possibilités et la diversité thérapeutique s’en trouvent considérablement augmentées – tout comme la complexité des traitements oncologiques.»

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